Synthesis of Lapatinib

Guntrip S.B., Lackey K.E., Cockerill G.S., Carter M.C., Smith K.J. Bicyclic heteroaromatic compounpds as protein tyrosine kinase inhibitors. EP 1047694; WO 9935146 .

Quinazoline ditosylate salt compounds  (US7157466)

A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS (WO 2010061400)

Regorafenib

Targets: VEGRF 2 and 3, RET, KIT, PDGRF and RAF
Fluoro-analog sorafenib

Mubritinib

Synthesis of Tivozanib

Drugs Fut 2009, 34(10): 793
Tivozanib 

Campas C., Bolos J., Castaner R.    

Vandetanib

凡德他尼(vandetanib) CAS 443913-73-3

Synthesis of Vatalanib

Route1

1. Altmann K.-H., Mett H., Wood J. et all. Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity. EP 0970070, WO 9835958

2. DE 1061788; GB 871753



Route2

1.Frei J., Bold, G., Altmann, K.-H.  et al.; New anilinophthalazines as potent and orally well absorbed inhibitors of the VEGF receptor tyrosine kinases useful as antagonists of tumor-driven angiogenesis. J Med Chem 2000, 43, 12, 2310

2.Manly, D.G.; Tilford, C.H.; Richardson, A.; Stock, A.M.; Amstutz, E.D.; A Study of the chemistry of pyrophthalone and related compounds. J Org Chem 1958, 23, 373-80

3.Andersen, L.; Pedersen, E.B.; Synthesis of 4-arylamino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Acta Chem Scand Ser b 1988, B42, 492-3

Vatalanib

Target: VEGF, c-Kit

Synthesis of Vatalanib

Tofacitinib

Tofacitinib (formerly tasocitinib, inventor - Pfizer, other name - CP-690550) is a new drug  for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), psoriasis and other immunological diseases. It is an inhibitor of the Janus kinase 3 (JAK3).

Tivozanib

Target :  VEGFRs 1-3.

Synthesis of Tivozanib

Crizotinib

PF-02341066 (Crizotinib) is the first in-class oral compound that inhibits tumor associated anaplastic lymphoma kinase.

Name:          PF 02341066; PF 2341066; [3-[[(R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethyl]oxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]amine  

CAS No.:     877399-52-5   

M.W.:          450.34

Formula:      C21H22Cl2FN5O 

Synonym:      PF 02341066; PF 2341066;

Targets:       ALK

URL:            http://www.xalkori.com/

SMILES:       

«Pfizer» в ближайшее время планирует подать документы на утверждение в FDA нового потенциального блокбастера лекарственного препарата от немелкоклеточного рака легких — кризотиниба.

Компания делает свой акцент на развитие рынка в лечении редких заболеваний, поскольку Кризатиниб рассчитан на терапию пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легких, у которых произошло слияние 2 генов — ALK и EML4, — в результате чего возникает избыточная продукция фермента, усиливающего рост раковых клеток. Кризотиниб действует на этот фермент, подавляя его повышенную активность, что приводит к гибели раковых клеток.

В 2010 г «Pfizer» предоставил информацию о первых результатах клинических исспытаний Кризотиниба. В пилотном исследовании нового ингибитора ALK-киназы приняли участие более 80  больных. Кризотиниб способствовал уменьшению размеров опухолей у 57% больных и остановил прогресс заболевания у 87%. Положительное действие сохраняется по крайней мере в течение одного года.

29.11.2010

26 августа 2011 года FDA - Управление Контроля за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США разрешило новый лекарственный препарат Xalkori® (кризотиниб, Pfizer) для лечения больных с местно-распространенной или метастатической формами немелкоклеточного рака легкого, у которых одиагностирована патологическая экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK). Препарат добрен одновременно с диагностическим тестом, способным выявить данную патологическую экспрессию.
27.09.2011 

Crizotinib - CHMP assessment report

Apatinib

Targets: VEGFR

Apatinib was first synthesized by Advenchen Laboratories in California, USA and is being developed by Jiangsu Hengrui Medicine (China), LSK BioPartners (US) and Bukwang Pharmaceutical Company (Korea)

Synthesis os apatinib 

US7129252

"Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors" 

28 february 2013

Saracatinib

Targets: SRC and BCR-ABL kinases

Synthesis of Saracatinib

Саракатиниб (Saracatinib,AZD0530) является высокоселективным ингибитором двойным двойного действия, он воздействует Src и Abl киназы с IC50 2,7 и 30 нМ для с-Src и Abl киназы, соответственно. AZD0530 (Saracatinib) обладает высокой избирательностью для Src и Abl киназы против широкого спектра тирозин и серин-треонин киназа (VEGFR2, FGFR, с-Kit, Aur-3 и т.д.> 5 мкм). Saracatinib (AZD0530) осуществляет свою деятельность через ATP конкурентоспособной и обратимого ингибирования фермента цель. Saracatinib (AZD0530) мощно подавляет в пробирке распространения Src3T3 мышиных фибробластов и продемонстрировал антипролиферативную активность в диапазоне от рака у человека клеточных линиях, содержащих эндогенные Src. Субмикромолярной торможение роста из пяти человеческих клеточных линий рака протестированы с saracatinib (AZD0530) наблюдалось с IC50 значения 0,2 ~ 0,7 мкм. В 3-дневный анализы МТС пролиферации клеток, Saracatinib (AZD0530) подавляет в пробирке распространения Bcr-Abl управляемые линии человеческих клеток лейкемии К562 с IC50 0,22 мкм. 

Развитие опухолей, как правило, вызваны нарушениями в сложных сигнальных путей, участвующих в нормальном росте клеток, деятельность и функции. Src киназы была определена как критическая сигнального пути, участвующие в миграции клеток опухоли и вторжение в нескольких видов рака, поэтому представляет перспективные фармакотерапевтических цели. На сегодняшний день нет ингибитор Src киназы было предоставлено разрешение на сбыт. Saracatinib (AZD-0530) является устное, высоко селективным ингибитором двойной Src и ABL киназы. Это монографии освещаются доклинических и клинических исследований, проведенных на сегодняшний день для saracatinib, которая в настоящее время в фазе II клинических развития рака яичников, молочной железы, простаты, толстой кишки, легких, костях, поджелудочной железы, кожи, желудка, вилочковой железы и рака головы и шеи.

"Saracatinib (AZD0530) is a potent modulator of ABCB 1-mediated multidrug resistance in vitro and in vivo"//Liu KJ, et al., Int J Cancer, 2013,132(1),224.

 

Synthesis of Mubritinib

Synthesis of Sunitinib

Synthesis of key intermediate

Sun, L.; Liang, C; Shirazian, S.; Zhou, Y.; Miller, T.; Cui, J.; Fukuda, J. Y.; Chu, J.-Y.; Nematalla, A.; Wang, X.; Chen, H.; Sistla, A.; Luu, T. C; Tang, F.; Wei, J.; Tang C. J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119
Tang, P. C; Miller, T.; Li, X.; Sun, L.; Wei, C. C; Shirazian, S.; Liang, C; Vojkovsky, T.; Nematalla, A. S.; WO 01/060814,2001.
First metod

Other methods

Manley, J. M.; Kaiman, M. J.; Conway, B. G.; Ball, C. C; Havens, J. L.;
Vaidyanathan, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 6447-6450.

Vaidyanathan, R. In Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, Ed.
Braish, T. and Gadamasetti, K. CRC Press, Boca Raton, Fl, 2008, 49-63.

Havens, J. L.; Vaidyanathan, R. U.S. Pat. 06/0009510, 2006.

 

An overview of the key routes to the best selling 5-membered ring heterocyclic pharmaceuticals

Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 442–495.

Lestaurtinib

Targets:  FLT3, JAK2, TrkA, TrkB and TrkC.

Sorafenib

Synthesis of sorafenib

Targets: VEGFR, PDGFR and Raf

Synthesis of Sorafenib

.

Bankston, D.; Dumas, J.; Natero, R.; Riedl, B.; Monahan, M.-K.; Sibley, R.
Org.Pro. Res. Deve. 2002, 6, 777-781 

Other article

Sorbera, L.A., Castañer, J., Bozzo, J., Leeson, P.A. BAY-43-9006. Drugs Fut 2002, 27, 12, 1141.

Synthesis of Cediranib

Cediranib

Name: 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]quinazoline
Alternate Name/Synonyms: AZD2171, Recentin
CAS Number: 288383-20-0
Molecular Formula: C₂₅H₂₇FN₄O₃
Molecular Weight: 450.51
Description: Cediranib (AZD2171) is a tyrosine kinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) 1, 2, and 3, c-KIT, and platelet-derived growth factor receptors. Studies show cediranib to be generally well tolerated as monotherapy at doses of 45 mg/d or less.

Synthesis of Cediranib

Synthesis of afatinib

Drugs Fut 2008, 33(8), 649
BIBW-2992. Dual EGFR/HER2 inhibitor, oncolytic.
Campas C., Castaner R., Bolos J.

Erlotinib

Target: EGFR

Synthesis of Erlotinib

Synthesis of Erlotinib

Gefinitib

Name:N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine

COC1=CC2=C(C=C1OCCCN1CCOCC1)C(NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1)=NC=N2

MW  446.902

C₂₂H₂₄ClFN₄O₃

References:

   1. Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, Damiano V, Pomatico G, De Placido S, Bianco AR, Tortora G: Antitumor effect and potentiation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res. 2000 May;6(5):2053-63
   2. Albanell J, Codony-Servat J, Rojo F, Del Campo JM, Sauleda S, Anido J, Raspall G, Giralt J, Rosello J, Nicholson RI, Mendelsohn J, Baselga J: Activated extracellular signal-regulated kinases: association with epidermal growth factor receptor/transforming growth factor alpha expression in head and neck squamous carcinoma and inhibition by anti-epidermal growth factor receptor treatments. Cancer Res. 2001 Sep 1;61(17):6500-10.
   3. Moasser MM, Basso A, Averbuch SD, Rosen N: The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (“Iressa”) inhibits HER2-driven signaling and suppresses the growth of HER2-overexpressing tumor cells. Cancer Res. 2001 Oct 1;61(19):7184-8.
   4. Arteaga CL, Johnson DH: Tyrosine kinase inhibitors-ZD1839 (Iressa). Curr Opin Oncol. 2001 Nov;13(6):491-8.
   5. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.

Synthesis of Gefenitib

Synthesis of Gefitinib from Methyl 3-Hydroxy-4-methoxybenzoate

Synthesis of Gefinitib

D'Souza, N., Castañer, J., Levin, M., Iressa. Drugs Fut 2002, 27, 4, 339.

Gibson K.H., Quinazoline derivs.. EP 0823900; JP 1999504033; US 5770599; WO 9633980 .

Gibson K.H., Grundy W., Barker A.J. et al.; Studies leading to the identification of ZD1839 (Iressa): An orally active, selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor targeted to the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 14, 1911.

Molecules 2006, 11, 286-297



Synthesis of Gefitinib from Methyl 3-Hydroxy-4-methoxy-benzoate

Bosutinib

Inhibitors of the BCR-ABL tyrosine kinase
Wikipedia
Synthesis of Bosutinib from 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic Acid

Foretinib

Foretinib (synonim - GSK1363089) is a new MET and VEGFR2/KDR inhibitor (IC50 of 0.4 and 0.8 nM,respectively. Foretinib inhibits HGF receptor family tyrosine kinases - Ron (IC50 of 3 nM). Foretinib inhibits KDR, Flt-1, Flt-4 and KDR (IC50 of 6.8,2.8 nM and 0.9, respectively). In addition, foretinib inhibits members of PDGF family and the angiopoietin-1 receptor Tie-2. Foretinib exhibits modest activity against FGFR-1 and epidermal GFR and is inactive against 50 serinе/threonine kinases, including cyclin-dеpendent kinasеs and protеin kinase C isoforms. To dеlinеate the cеllular effect of foretinib, VEGF - inducеd extracellular signal- regulated kinasе phosphorylation was used to assess the effect of the compound on phosphorylation of KDR in umbilical vein endothelial cells that resulted in an IC50 of 16 nM. Foretinib is the first orally available inhibitor of Met. Anticancer activity has been observed and Foretinib may represent for patients with renal-cell carcinoma.

Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 7-27

oretinib (GSK1363089, XL880) является новмй мультикиназным МЕТ и VEGFR2/KDR ингибитором (IC50 0.4 и 0.8 нМ, соответственно). Foretinib ингибирует HGF рецепторов тирозинкиназы HGF (IC50 3 нм для Rон). Foretinib ингибирует Flt-1, Flt-4 и KDR (IC50 6.8, 2.8 b 0.9 нм соответственно). Кроме того, он ингибирует семейство тромбоцитарного рецептор фактора роста и ангиопоэтина-1 рецептор Tie-2. Foretinib имеет небольшую активность в отношении фактора роста фибробластов рецептора 1 и рецептора эпидермального фактора роста и неактивен в отношении 50 серин/треонин киназ, в том числе циклин-зависимых киназ и протеинкиназы С изоформ. 

Foretinib является первым представителем малых молекул ингибиторов МET. Противораковая активность Foretinib может использована для лечения пациентов с диагнозом почечно-клеточный рак.

Foretinib is a small-molecule inhibitor of HGF and VEGF receptor tyrosine kinases with single-digit nanomolar IC50 values. It also inhibits KIT, Flt-3, PDGFR-beta and Tie-2. Foretinib exerted cytotoxicity against a broad panel of cancer cell lines. It also reduced tumor cell migration, invasion, and tumor-induced angiogenesis.

catalogue number: F166
synonyms: EXEL-2880, XL880, GSK1363089
CAS: 849217-64-7
MW: 632.65 g/mol

References
Cancer Res. 2009 Oct 15;69(20):8009-16.
Structure of the kinase domain of c-Met/HGFR bound to foretinib PDB: 3LQ8

Dovitinib

“Molecularly Targeted Agents for Renal Cell Carcinoma: The Next Generation”, C. Lance Cowey and Thomas E. Hutson -Clinical Advances in Hematology & Oncology, 2010, 8, 357. 

Lee S. H.; Lopes de Menezes, D. Vora, J. Harris, A.; Ye, H. Nordahl, L.; Garrett, E.; Samara, E.; Aukerman, S. L.; Gelb, A. B. Heise, C. In Vivo Target Modulation and Biological Activity of CHIR-258, a Multitargeted Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor, in Colon Cancer Models. Clin. Cancer Res. 2005, 11 (10), 3633–3641.
 

Lopes de Menezes, D. E.; Peng, J.; Garrett, E. N.; Louie, S. G.; Lee, S. H.; Wiesmann, M.; Tang, Y.; Shephard, L.; Goldbeck, C.; Oei, Y.; Ye, H.; Aukerman, S. L.; Heise, C. CHIR-258: A Potent Inhibitor of FLT3 Kinase in Experimental Tumor Xenograft Models of Human Acute Myelogenous Leukemia. Clin. Cancer Res. 2005, 11 (14), 5281–5291.
Trudel, S.; Li, Z. H.; Wei, E.; Wiesmann, M.; Chang, H.; Chen, C.; Reece, D.; Heise, C.; Stewart, A. K. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood 2005, 105 (7), 2941–2948.

Synthesis of Dovitinib

Tetrahedron Letters 47 (2006) 657–660
LHMDS mediated tandem acylation–cyclization of 2-aminobenzenecarbonitriles with 2-benzymidazol-2-yl acetates: a short and efficient route to the synthesis of 4-amino-3-benzimidazol-2-ylhydroquinolin-2-ones
William R. Antonios-McCrea, Kelly A. Frazier, Elisa M. Jazan, Timothy D. Machajewski, Christopher M. McBride, Sabina Pecchi, Paul A. Renhowe, Cynthia M. Shafer and Clarke Taylor

Axitinib

Name	N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]mercapto]benzamide
CAS	319460-85-0
Formula	C22H18N4OS
MW	386.5
Synonim	AG013736
Smile	CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2cccnc2)n[nH]c3c4
Logp	3.92
TPSA	70.7
URL	http://www.pfizer.com/research/product_pipeline/product_pipeline.jsp
Axitinib (Aкситиниб) – первый в своем классе, разрабатываемый компанией Pfizer, оральный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 фактора роста эндотелия сосудов 1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Акситиниб подавляет формирование  и образование кровеносных сосудов опухоли, лишая ее нормального кровоснабжения, требуемого для развития раковых клеток. Ведутся доклинические исследований действия акситиниба для лечении самых разнообразных видов опухолей. Возможна монотерапия и комбинация с другими противоопухолевыми препаратами. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) приняло решение одобрить использование нового леарственного средства Inlyta (акситиниб) для лечения больных с прогрессирующим раком почки. 8 марта 2012 года Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) США одобрило новый лекарственный препарат Inlyta (axitinib) производства фармацевтического гиганта Pfizer для лечения больных с поздними стадиями почечно-клеточной карциномы (renal cell carcinoma), на которых не действуют другие препараты. Этот тип онкологии представляет 80% всех раков почки. Основными причинами, возникновения почечно-клеточного карциномы, являются: генетические факторы, некоторые наследственные заболевания, иммунодефицитные состояния, ионизирующие излучение и конечно курение. Почечно-клеточная карцинома склонна к метастазированию и лимфогенным, и гематогенным путем. Метастазы обнаруживаются в более чем 50% случаев. Опухоль на ранних этапах протекает почти бессимптомно. 7 февраля 2013 Пре­парат "Инлита" (ак­си­ти­ниб) для ле­че­ния по­чеч­но-кле­точ­но­го ра­ка разрешен для рос­сий­ских больных Ком­па­нии Pfizer объ­яви­ла о успешной ре­ги­стра­ции в РФ но­во­го лекарственного пре­па­ра­та для ле­че­ния по­чеч­но-кле­точ­но­го ра­ка (ПКР), в ка­чес­тве препрата вто­рой ли­нии. Инлита® (акситиниб) – препарат для лечения ПКР во второй линии –  высокоселективный мультикиназный ингибитор (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), участвующих в патологическом ангиогенезе, опухолевом росте и метастазирование опухолей. Результаты, продемонстрированные препаратом во время III фазы клинических исследований, позволили Европейскому обществу медицинских онкологов рекомендовать его в качестве стандарта второй линии терапии у больных раком почки, и сегодня мы можем быть уверены, что российские пациенты также смогут получать лечение, полностью соответствующее признанным мировым стандартам».6 февраля 2013 года
Axitinib  - the first in its class, developed by Pfizer, oral inhibitor of receptors 1, 2, 3, vascular endothelial growth factor 1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Axitinib inhibits the formation and the formation of tumor blood vessels, depriving it of the normal blood supply required for the development of cancer cells. Are conducted preclinical studies of the treatment aksitiniba for a variety of tumor types. Can monotherapy and combination with other anticancer drugs.
Other References http://www.drug-synthesis.com/index.php/synteza/1851/axitinib/