Synthesis of Lapatinib

Guntrip S.B., Lackey K.E., Cockerill G.S., Carter M.C., Smith K.J. Bicyclic heteroaromatic compounpds as protein tyrosine kinase inhibitors. EP 1047694; WO 9935146 .

Quinazoline ditosylate salt compounds  (US7157466)

A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS (WO 2010061400)

Regorafenib

Targets: VEGRF 2 and 3, RET, KIT, PDGRF and RAF
Fluoro-analog sorafenib

Mubritinib

Synthesis of Tivozanib

Drugs Fut 2009, 34(10): 793
Tivozanib 

Campas C., Bolos J., Castaner R.    

Vandetanib

凡德他尼(vandetanib) CAS 443913-73-3

Synthesis of Vatalanib

Route1

1. Altmann K.-H., Mett H., Wood J. et all. Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity. EP 0970070, WO 9835958

2. DE 1061788; GB 871753



Route2

1.Frei J., Bold, G., Altmann, K.-H.  et al.; New anilinophthalazines as potent and orally well absorbed inhibitors of the VEGF receptor tyrosine kinases useful as antagonists of tumor-driven angiogenesis. J Med Chem 2000, 43, 12, 2310

2.Manly, D.G.; Tilford, C.H.; Richardson, A.; Stock, A.M.; Amstutz, E.D.; A Study of the chemistry of pyrophthalone and related compounds. J Org Chem 1958, 23, 373-80

3.Andersen, L.; Pedersen, E.B.; Synthesis of 4-arylamino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Acta Chem Scand Ser b 1988, B42, 492-3

Vatalanib

Target: VEGF, c-Kit

Synthesis of Vatalanib

Tofacitinib

Tofacitinib (formerly tasocitinib, inventor - Pfizer, other name - CP-690550) is a new drug  for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), psoriasis and other immunological diseases. It is an inhibitor of the Janus kinase 3 (JAK3).

Tivozanib

Target :  VEGFRs 1-3.

Synthesis of Tivozanib

Crizotinib

PF-02341066 (Crizotinib) is the first in-class oral compound that inhibits tumor associated anaplastic lymphoma kinase.

Name:          PF 02341066; PF 2341066; [3-[[(R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethyl]oxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]amine  

CAS No.:     877399-52-5   

M.W.:          450.34

Formula:      C21H22Cl2FN5O 

Synonym:      PF 02341066; PF 2341066;

Targets:       ALK

URL:            http://www.xalkori.com/

SMILES:       

«Pfizer» в ближайшее время планирует подать документы на утверждение в FDA нового потенциального блокбастера лекарственного препарата от немелкоклеточного рака легких — кризотиниба.

Компания делает свой акцент на развитие рынка в лечении редких заболеваний, поскольку Кризатиниб рассчитан на терапию пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легких, у которых произошло слияние 2 генов — ALK и EML4, — в результате чего возникает избыточная продукция фермента, усиливающего рост раковых клеток. Кризотиниб действует на этот фермент, подавляя его повышенную активность, что приводит к гибели раковых клеток.

В 2010 г «Pfizer» предоставил информацию о первых результатах клинических исспытаний Кризотиниба. В пилотном исследовании нового ингибитора ALK-киназы приняли участие более 80  больных. Кризотиниб способствовал уменьшению размеров опухолей у 57% больных и остановил прогресс заболевания у 87%. Положительное действие сохраняется по крайней мере в течение одного года.

29.11.2010

26 августа 2011 года FDA - Управление Контроля за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США разрешило новый лекарственный препарат Xalkori® (кризотиниб, Pfizer) для лечения больных с местно-распространенной или метастатической формами немелкоклеточного рака легкого, у которых одиагностирована патологическая экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK). Препарат добрен одновременно с диагностическим тестом, способным выявить данную патологическую экспрессию.
27.09.2011 

Crizotinib - CHMP assessment report

Apatinib

Targets: VEGFR

Apatinib was first synthesized by Advenchen Laboratories in California, USA and is being developed by Jiangsu Hengrui Medicine (China), LSK BioPartners (US) and Bukwang Pharmaceutical Company (Korea)

Synthesis os apatinib 

US7129252

"Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors" 

28 february 2013

Saracatinib

Targets: SRC and BCR-ABL kinases

Synthesis of Saracatinib

Саракатиниб (Saracatinib,AZD0530) является высокоселективным ингибитором двойным двойного действия, он воздействует Src и Abl киназы с IC50 2,7 и 30 нМ для с-Src и Abl киназы, соответственно. AZD0530 (Saracatinib) обладает высокой избирательностью для Src и Abl киназы против широкого спектра тирозин и серин-треонин киназа (VEGFR2, FGFR, с-Kit, Aur-3 и т.д.> 5 мкм). Saracatinib (AZD0530) осуществляет свою деятельность через ATP конкурентоспособной и обратимого ингибирования фермента цель. Saracatinib (AZD0530) мощно подавляет в пробирке распространения Src3T3 мышиных фибробластов и продемонстрировал антипролиферативную активность в диапазоне от рака у человека клеточных линиях, содержащих эндогенные Src. Субмикромолярной торможение роста из пяти человеческих клеточных линий рака протестированы с saracatinib (AZD0530) наблюдалось с IC50 значения 0,2 ~ 0,7 мкм. В 3-дневный анализы МТС пролиферации клеток, Saracatinib (AZD0530) подавляет в пробирке распространения Bcr-Abl управляемые линии человеческих клеток лейкемии К562 с IC50 0,22 мкм. 

Развитие опухолей, как правило, вызваны нарушениями в сложных сигнальных путей, участвующих в нормальном росте клеток, деятельность и функции. Src киназы была определена как критическая сигнального пути, участвующие в миграции клеток опухоли и вторжение в нескольких видов рака, поэтому представляет перспективные фармакотерапевтических цели. На сегодняшний день нет ингибитор Src киназы было предоставлено разрешение на сбыт. Saracatinib (AZD-0530) является устное, высоко селективным ингибитором двойной Src и ABL киназы. Это монографии освещаются доклинических и клинических исследований, проведенных на сегодняшний день для saracatinib, которая в настоящее время в фазе II клинических развития рака яичников, молочной железы, простаты, толстой кишки, легких, костях, поджелудочной железы, кожи, желудка, вилочковой железы и рака головы и шеи.

"Saracatinib (AZD0530) is a potent modulator of ABCB 1-mediated multidrug resistance in vitro and in vivo"//Liu KJ, et al., Int J Cancer, 2013,132(1),224.

 

Synthesis of Mubritinib

Synthesis of Sunitinib

Synthesis of key intermediate

Sun, L.; Liang, C; Shirazian, S.; Zhou, Y.; Miller, T.; Cui, J.; Fukuda, J. Y.; Chu, J.-Y.; Nematalla, A.; Wang, X.; Chen, H.; Sistla, A.; Luu, T. C; Tang, F.; Wei, J.; Tang C. J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119
Tang, P. C; Miller, T.; Li, X.; Sun, L.; Wei, C. C; Shirazian, S.; Liang, C; Vojkovsky, T.; Nematalla, A. S.; WO 01/060814,2001.
First metod

Other methods

Manley, J. M.; Kaiman, M. J.; Conway, B. G.; Ball, C. C; Havens, J. L.;
Vaidyanathan, R. J. Org. Chem. 2003, 68, 6447-6450.

Vaidyanathan, R. In Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, Ed.
Braish, T. and Gadamasetti, K. CRC Press, Boca Raton, Fl, 2008, 49-63.

Havens, J. L.; Vaidyanathan, R. U.S. Pat. 06/0009510, 2006.

 

An overview of the key routes to the best selling 5-membered ring heterocyclic pharmaceuticals

Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 442–495.

Lestaurtinib

Targets:  FLT3, JAK2, TrkA, TrkB and TrkC.

Sorafenib

Synthesis of sorafenib

Targets: VEGFR, PDGFR and Raf

Synthesis of Sorafenib

.

Bankston, D.; Dumas, J.; Natero, R.; Riedl, B.; Monahan, M.-K.; Sibley, R.
Org.Pro. Res. Deve. 2002, 6, 777-781 

Other article

Sorbera, L.A., Castañer, J., Bozzo, J., Leeson, P.A. BAY-43-9006. Drugs Fut 2002, 27, 12, 1141.