Silimitasertib

 

CX-4945 is a potent and selective inhibitor of CK2 to which Cylene owns all IP. As a small molecule with drug-like physicochemical properties and ease of synthesis, it has flexible routes and schedules of administration. Although designed for use as a combination agent, CX-4945 represents the first CK2 inhibitor to enter the clinic, therefore the Phase I setting was used to de-risk this new class of agent. A successful Phase I clinical trial demonstrated that it has favorable safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. CX-4945 hits the CK2 target and it modulated the expected pathways without displaying toxicity. The monitoring of circulating tumor cells demonstrated the ability of CX-4945 to kill tumor cells in patients which supports the observation that CX-4945 achieved clinical benefit as a single agent CK2 inhibitor, demonstrating stable disease and extended duration on treatment in a several patients. These findings positions CX-4945 for success in upcoming Phase II trials. The Phase II randomized drug combination trials are supported by compelling mechanistic rationales which guide selection of indications and shape trial designs. As such Cylene is initiating a trial with gemcitabine/carboplatin in ovarian cancer (DNA damage repair) and also initiating a trial with erlotinib in NSCLC (EGFR pathway).

Name:            

CAS No.:        

M.W.:          349.8

Formula:      C19H12ClN3O2 

Synonym:    CX-4,945  

Targets:       CK2 inhibitor   

URL:            http://www.cylenepharma.com/pipeline/ck2-program

SMILES:       O=C(O)c1ccc4c(c1)nc(Nc2cccc(Cl)c2)c3ccncc34

 

Ponatinib

M.Wt: 532.56
Formula: C₂₉H₂₇F₃N₆O
CAS No.: 943319-70-8

AP24534 is a novel potent, orally available small molecule multitargeted kinase inhibitor with IC50 of 0.37, 2, 1.5, 2.2, 1.1, 1 and 0.24 nM for native pan-BCR-ABL, mutated form, VEGFR2, FGFR1, PDGFRα, mutant FLT3 phosphorylation and LYN.
It potently inhibited other clinically important ABL kinase domain mutants with IC50 from 0.30 to 0.44 nM and inhibited SRC with an IC50 of 5.4 nM. It inhibits the proliferation of mutant FLT3-positive cells with an IC50 of 13 nM and that inhibits mutant FLT3 phosphorylation with an IC50 of 1 nM and the proliferation of BCR-ABL1 T315I-positive Ba/F3 cells with an IC50 of 8 nM. It inhibited all tested BCR-ABL mutants with low nM IC50s in cellular and biochemical assays, suppressed BCR-ABL(T315I)-driven tumor growth in mice, and completely abrogated resistance in cell-based mutagenesis screens. AP24534 is used for treatment of CML. It did not inhibit Aurora kinase family members, nor did it inhibit insulin receptor or cyclin-dependent kinase 2 (CDK2)/Cyclin E (IC50 > 1000-fold relative to native ABL. 

1.       Discovery of 5-(arenethynyl) hetero-monocyclic derivatives as potent inhibitors of BCR–ABL including the T315I gatekeeper mutant
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume 21, Issue 12, Pages 3743-3748
 

J. Med. Chem. 2010, 53(12), 4701–4719

ARIAD начинает клинические испытания препарата Иклусиг

Американская фармакомпания "ARIAD Pharmaceuticals" объявила о старте клинических испытаний II Фазы препарата Иклусиг/понатиниб (Iclusig/ponatinib) у пациентов с метастатическими и/или нерезектабельными гастроинтестинальными стромальными опухолями (gastrointestinal stromal tumors, GIST). КИ оценивает эффективность/безопасность препарата у пациентов с GIST, которым не помогла терапия ингибитором тирозинкиназы, сообщает medpharmconnect.com.

Клиническое испытание второй фазыявляется открытым, многоцентровым исследованием, разработанным для изучения эффективности и безопасности Понатиниба у больных с GIST, которым не помогла первичная терапия ингибитором тирозинкиназы (например, глевеком). Пациенты, принимающие участие в исследованиях, будут разделены на две группы. Те пациенты, в опухолях которых наблюдаются мутации в экзоне 11 онкогена KIT, войдут в группу A, а те, кто имеют другие активные мутации, войдут в группу B. 

 

13 июня 2013

Ponatinib (торговая марка Iclusig, ранее AP24534 ) утвержден  FDA в качестве лекарственного препарата для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ ) с пололожительным Ph. Это мультитаргетный обладает возможностями воздействия на мутацию T315I , устойчивую к текущей терапии, иматинибом.

7 февраля 2014