Synthesis of Cediranib

Cediranib

Name: 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]quinazoline
Alternate Name/Synonyms: AZD2171, Recentin
CAS Number: 288383-20-0
Molecular Formula: C₂₅H₂₇FN₄O₃
Molecular Weight: 450.51
Description: Cediranib (AZD2171) is a tyrosine kinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) 1, 2, and 3, c-KIT, and platelet-derived growth factor receptors. Studies show cediranib to be generally well tolerated as monotherapy at doses of 45 mg/d or less.

Synthesis of Cediranib

Synthesis of afatinib

Drugs Fut 2008, 33(8), 649
BIBW-2992. Dual EGFR/HER2 inhibitor, oncolytic.
Campas C., Castaner R., Bolos J.

Erlotinib

Target: EGFR

Synthesis of Erlotinib

Synthesis of Erlotinib

Gefinitib

Name:N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine

COC1=CC2=C(C=C1OCCCN1CCOCC1)C(NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1)=NC=N2

MW  446.902

C₂₂H₂₄ClFN₄O₃

References:

   1. Ciardiello F, Caputo R, Bianco R, Damiano V, Pomatico G, De Placido S, Bianco AR, Tortora G: Antitumor effect and potentiation of cytotoxic drugs activity in human cancer cells by ZD-1839 (Iressa), an epidermal growth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res. 2000 May;6(5):2053-63
   2. Albanell J, Codony-Servat J, Rojo F, Del Campo JM, Sauleda S, Anido J, Raspall G, Giralt J, Rosello J, Nicholson RI, Mendelsohn J, Baselga J: Activated extracellular signal-regulated kinases: association with epidermal growth factor receptor/transforming growth factor alpha expression in head and neck squamous carcinoma and inhibition by anti-epidermal growth factor receptor treatments. Cancer Res. 2001 Sep 1;61(17):6500-10.
   3. Moasser MM, Basso A, Averbuch SD, Rosen N: The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (“Iressa”) inhibits HER2-driven signaling and suppresses the growth of HER2-overexpressing tumor cells. Cancer Res. 2001 Oct 1;61(19):7184-8.
   4. Arteaga CL, Johnson DH: Tyrosine kinase inhibitors-ZD1839 (Iressa). Curr Opin Oncol. 2001 Nov;13(6):491-8.
   5. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.

Synthesis of Gefenitib

Synthesis of Gefitinib from Methyl 3-Hydroxy-4-methoxybenzoate

Synthesis of Gefinitib

D'Souza, N., Castañer, J., Levin, M., Iressa. Drugs Fut 2002, 27, 4, 339.

Gibson K.H., Quinazoline derivs.. EP 0823900; JP 1999504033; US 5770599; WO 9633980 .

Gibson K.H., Grundy W., Barker A.J. et al.; Studies leading to the identification of ZD1839 (Iressa): An orally active, selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor targeted to the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 14, 1911.

Molecules 2006, 11, 286-297



Synthesis of Gefitinib from Methyl 3-Hydroxy-4-methoxy-benzoate

Bosutinib

Inhibitors of the BCR-ABL tyrosine kinase
Wikipedia
Synthesis of Bosutinib from 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic Acid

Foretinib

Foretinib (synonim - GSK1363089) is a new MET and VEGFR2/KDR inhibitor (IC50 of 0.4 and 0.8 nM,respectively. Foretinib inhibits HGF receptor family tyrosine kinases - Ron (IC50 of 3 nM). Foretinib inhibits KDR, Flt-1, Flt-4 and KDR (IC50 of 6.8,2.8 nM and 0.9, respectively). In addition, foretinib inhibits members of PDGF family and the angiopoietin-1 receptor Tie-2. Foretinib exhibits modest activity against FGFR-1 and epidermal GFR and is inactive against 50 serinе/threonine kinases, including cyclin-dеpendent kinasеs and protеin kinase C isoforms. To dеlinеate the cеllular effect of foretinib, VEGF - inducеd extracellular signal- regulated kinasе phosphorylation was used to assess the effect of the compound on phosphorylation of KDR in umbilical vein endothelial cells that resulted in an IC50 of 16 nM. Foretinib is the first orally available inhibitor of Met. Anticancer activity has been observed and Foretinib may represent for patients with renal-cell carcinoma.

Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 7-27

oretinib (GSK1363089, XL880) является новмй мультикиназным МЕТ и VEGFR2/KDR ингибитором (IC50 0.4 и 0.8 нМ, соответственно). Foretinib ингибирует HGF рецепторов тирозинкиназы HGF (IC50 3 нм для Rон). Foretinib ингибирует Flt-1, Flt-4 и KDR (IC50 6.8, 2.8 b 0.9 нм соответственно). Кроме того, он ингибирует семейство тромбоцитарного рецептор фактора роста и ангиопоэтина-1 рецептор Tie-2. Foretinib имеет небольшую активность в отношении фактора роста фибробластов рецептора 1 и рецептора эпидермального фактора роста и неактивен в отношении 50 серин/треонин киназ, в том числе циклин-зависимых киназ и протеинкиназы С изоформ. 

Foretinib является первым представителем малых молекул ингибиторов МET. Противораковая активность Foretinib может использована для лечения пациентов с диагнозом почечно-клеточный рак.

Foretinib is a small-molecule inhibitor of HGF and VEGF receptor tyrosine kinases with single-digit nanomolar IC50 values. It also inhibits KIT, Flt-3, PDGFR-beta and Tie-2. Foretinib exerted cytotoxicity against a broad panel of cancer cell lines. It also reduced tumor cell migration, invasion, and tumor-induced angiogenesis.

catalogue number: F166
synonyms: EXEL-2880, XL880, GSK1363089
CAS: 849217-64-7
MW: 632.65 g/mol

References
Cancer Res. 2009 Oct 15;69(20):8009-16.
Structure of the kinase domain of c-Met/HGFR bound to foretinib PDB: 3LQ8

Dovitinib

“Molecularly Targeted Agents for Renal Cell Carcinoma: The Next Generation”, C. Lance Cowey and Thomas E. Hutson -Clinical Advances in Hematology & Oncology, 2010, 8, 357. 

Lee S. H.; Lopes de Menezes, D. Vora, J. Harris, A.; Ye, H. Nordahl, L.; Garrett, E.; Samara, E.; Aukerman, S. L.; Gelb, A. B. Heise, C. In Vivo Target Modulation and Biological Activity of CHIR-258, a Multitargeted Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor, in Colon Cancer Models. Clin. Cancer Res. 2005, 11 (10), 3633–3641.
 

Lopes de Menezes, D. E.; Peng, J.; Garrett, E. N.; Louie, S. G.; Lee, S. H.; Wiesmann, M.; Tang, Y.; Shephard, L.; Goldbeck, C.; Oei, Y.; Ye, H.; Aukerman, S. L.; Heise, C. CHIR-258: A Potent Inhibitor of FLT3 Kinase in Experimental Tumor Xenograft Models of Human Acute Myelogenous Leukemia. Clin. Cancer Res. 2005, 11 (14), 5281–5291.
Trudel, S.; Li, Z. H.; Wei, E.; Wiesmann, M.; Chang, H.; Chen, C.; Reece, D.; Heise, C.; Stewart, A. K. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood 2005, 105 (7), 2941–2948.

Synthesis of Dovitinib

Tetrahedron Letters 47 (2006) 657–660
LHMDS mediated tandem acylation–cyclization of 2-aminobenzenecarbonitriles with 2-benzymidazol-2-yl acetates: a short and efficient route to the synthesis of 4-amino-3-benzimidazol-2-ylhydroquinolin-2-ones
William R. Antonios-McCrea, Kelly A. Frazier, Elisa M. Jazan, Timothy D. Machajewski, Christopher M. McBride, Sabina Pecchi, Paul A. Renhowe, Cynthia M. Shafer and Clarke Taylor

Axitinib

Name	N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]mercapto]benzamide
CAS	319460-85-0
Formula	C22H18N4OS
MW	386.5
Synonim	AG013736
Smile	CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2cccnc2)n[nH]c3c4
Logp	3.92
TPSA	70.7
URL	http://www.pfizer.com/research/product_pipeline/product_pipeline.jsp
Axitinib (Aкситиниб) – первый в своем классе, разрабатываемый компанией Pfizer, оральный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 фактора роста эндотелия сосудов 1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Акситиниб подавляет формирование  и образование кровеносных сосудов опухоли, лишая ее нормального кровоснабжения, требуемого для развития раковых клеток. Ведутся доклинические исследований действия акситиниба для лечении самых разнообразных видов опухолей. Возможна монотерапия и комбинация с другими противоопухолевыми препаратами. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) приняло решение одобрить использование нового леарственного средства Inlyta (акситиниб) для лечения больных с прогрессирующим раком почки. 8 марта 2012 года Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) США одобрило новый лекарственный препарат Inlyta (axitinib) производства фармацевтического гиганта Pfizer для лечения больных с поздними стадиями почечно-клеточной карциномы (renal cell carcinoma), на которых не действуют другие препараты. Этот тип онкологии представляет 80% всех раков почки. Основными причинами, возникновения почечно-клеточного карциномы, являются: генетические факторы, некоторые наследственные заболевания, иммунодефицитные состояния, ионизирующие излучение и конечно курение. Почечно-клеточная карцинома склонна к метастазированию и лимфогенным, и гематогенным путем. Метастазы обнаруживаются в более чем 50% случаев. Опухоль на ранних этапах протекает почти бессимптомно. 7 февраля 2013 Пре­парат "Инлита" (ак­си­ти­ниб) для ле­че­ния по­чеч­но-кле­точ­но­го ра­ка разрешен для рос­сий­ских больных Ком­па­нии Pfizer объ­яви­ла о успешной ре­ги­стра­ции в РФ но­во­го лекарственного пре­па­ра­та для ле­че­ния по­чеч­но-кле­точ­но­го ра­ка (ПКР), в ка­чес­тве препрата вто­рой ли­нии. Инлита® (акситиниб) – препарат для лечения ПКР во второй линии –  высокоселективный мультикиназный ингибитор (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), участвующих в патологическом ангиогенезе, опухолевом росте и метастазирование опухолей. Результаты, продемонстрированные препаратом во время III фазы клинических исследований, позволили Европейскому обществу медицинских онкологов рекомендовать его в качестве стандарта второй линии терапии у больных раком почки, и сегодня мы можем быть уверены, что российские пациенты также смогут получать лечение, полностью соответствующее признанным мировым стандартам».6 февраля 2013 года
Axitinib  - the first in its class, developed by Pfizer, oral inhibitor of receptors 1, 2, 3, vascular endothelial growth factor 1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Axitinib inhibits the formation and the formation of tumor blood vessels, depriving it of the normal blood supply required for the development of cancer cells. Are conducted preclinical studies of the treatment aksitiniba for a variety of tumor types. Can monotherapy and combination with other anticancer drugs.
Other References http://www.drug-synthesis.com/index.php/synteza/1851/axitinib/

Synthesis of tert-butyl (1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methylcarbamate.

tert-Butyl (1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methylcarbamate.

Benzene-1, 2-diamine (1.05 g, 9.72 mmol) and N-(tert-butoxycarbonyl)glycine (1.71 g, 9.72 mmol) were dissolved in 30 ml of THF and cooled to 0 °C. Into the above solution was added N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (2.41 g, 11.7 mmol ) in batches and the mixture was stirred at 0 °C for half an hour and then at room temperature overnight. The reaction mixture was filtrated and evaporated to afford a brown oil, which was purified by a silica-gel column chromatography (dichloromethane / methanol, 25:1 by volume) to get a yellow solid (2.24 g). The solid was dissolved in 20 ml of acetic acid and the solution was stirred at 72 °C for 8 h. The acetic acid was removed under reduced pressure and the crude compound was purified by a silica-gel column chromatography (dichloromethane / methanol, 25:1 by volume) to afford a white solid. Yield: 82%. m.p. 181-183 °C. IR (KBr) cm-1: 3343 (-NH-), 3058, 2980, 2940 (CH, aliphatic), 1686 (>C=O), 1529 (-C=C-), 736 (-Ar-); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.45 (s, 9H, CH3), 4.53-4.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2), 6.12 (brs, 1H, NH), 7.22-7.25 (m, 2H, Ar-H), 7.54-7.60 (m, 2H, Ar-H); HRMS (ESI): [M + H]+ calcd m/z 248.1400, found 248.1397.δ ppm): 1.45 (s, 9H, CH3), 4.53-4.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2), 6.12 (brs, 1H, NH), 7.22-7.25 (m, 2H, Ar-H), 7.54-7.60 (m, 2H, Ar-H); HRMS (ESI): [M + H]+ calcd m/z 248.1400, found 248.1397.

Motesanib

Motesanib

Targets:  Motesanib (AMG-706) is a multitargeted anticancer agent with an inhibitory action on VEGFR1-3, PDGFR,c-KIT.

(WO/2002/066470) SUBSTITUTED ALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE

Synthesis of pyrimidinopyridine–triazene conjugates targeted to abl tyrosine kinase

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12951113

Lapatinib

Synthesis of Lapatinib

"Lapatinib"

http://www.tykerb.com/

very interesting resource of chemical Internet

В анналах химического интернета обнаружил очень интересный ресурс
In the annals of the chemical Internet has found out very interesting resource
ttp://orgprepdaily.wordpress.com

Synthesis of Bosutinib from 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic Acid

Molecules 2010, 15, 4261-4266

Synthesis of Bosutinib from 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic Acid

Dasatinib

Dasatinib is an oral multi- BCR/ABL and Src family tyrosine kinases inhibitor approved for use in patients with chronic myelogenous leukemia (CML) after imatinib treatment and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). It is being evaluated for use in numerous other cancers, including advanced prostate cancer.

Name:             N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide monohydrate

CAS No.:        302962-49-8

M.W.:             488.01

Formula:         C₂₂H₂₆ClN₇O₂S

Synonym:       BMS-354825, sprycel

URL:            http://www.sprycel.com/                        http://medi.ru/doc/047100.htm

Targets:          BCR/ABL and Src

Synthesis:       http://ak-tki.blogspot.com/2011/01/synthesis-of-dasatanib.html

Фармакологическое действие препарата Дазатиниб (Спрайсел)

Противоопухолевый препарат, мультикиназный ингибитор, наномолярных концентрациях ингибирует тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью компьютерного моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro спрайсел показывает активность в различных лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к гливеку. Дазатиниб останавливает рост клеточных линий острого лимфобластного лейкоза и хронического миелолейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Дазатиниб показывает активность в случаях резистентность, связанную с мутациями BCR-ABL киназы, путем активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Synthesis of Gefitinib from Methyl 3-Hydroxy-4-methoxybenzoate

Статья описывает все существующие варианты синтеза Gefinitib и предлагает новый.
Report describes all existing variants of synthesis Gefinitib and offers the new method.
http://www.mdpi.org/molecules/papers/12030673.pdf

Palladia (toceranib)

Palladia

Pfizer announced Palladia a new drug developed to treate cancer in dogs

Пфайзер аннонсировал Палладию, как новое лекарственное средство для лечения рака у собак

Synthesis of Imatinib

(a) Zimmermann, J. EP Patent 564,409, 1993.

(b) Zimmermann, J. U.S. Patent 5,521,184, 1996.

(c) Zimmermann, J.; Buchdunger, E.;Mett, H.; Meyer, T.; Lydon, N. B.; Traxler, P. Bioorg. Med. Chem.Lett. 1996, 11, 1221.

Loiseleur, O.; Kaufmann, D.; Abel, S.; Buerger, H. M.; Meisenbach, M.; Schmitz, B.; Sedelmeier, G. W.O.Patent 03/066,613, 2003.

Organic Process Research & Development  2008, 12, 490–495 

United States Patent 7674901

Process for preparation of imatinib base

An improved process for the preparation of imatinib base and its pharmaceutically acceptable acid addition salts by (a) reacting 2-methyl-5-nitroaniline with cyanamide in the presence of hydrochloric acid to obtain 1-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine hydrochloride; (b) converting 1-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine hydrochloride to 1-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine nitrate; (c) condensing 3-acetylpyridine with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal to obtain 3-(dimethylamino)-1-(3-pyridinyl)-prop-2-en-1-one; (d) reacting 3-(dimethylamino)-1-(3-pyridinyl)-prop-2-en-1-one with 1-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine nitrate to obtain N-(5-nitro-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidineamine; (e) reducing N-(5-nitro-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidineamine using hydrazine in the presence of Raney nickel to obtain N-(5-amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidine-amine; (f) condensing N-(5-amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidine-amine with 4-chloromethylbenzoyl chloride in the presence of an inorganic base to obtain 4-(chloromethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)benzamide; and (g) condensing 4-(chloromethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)benzamide with an excess of N-methylpiperazine to obtain imatinib base; and adding water or a mixture of water and an organic solvent; and isolating said imatinib base. The process allows for using simple starting materials, while simultaneously avoiding a laborious isolation and purification of intermediates and the final product, thereby facilitating scale-up.

The synthesis of Bcr-Abl inhibiting anticancer
pharmaceutical agents imatinib, nilotinib and dasatinib
Benjamin J. Deadman,a Mark D. Hopkin,a Ian R. Baxendaleb and Steven V. Ley*a
 

Org. Biomol. Chem., 2013, Advance Article

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nilotinib

Tasigna (Nilotinib) – Treatment for Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukaemia, USA

Drugs Fut 2007, 32(1),17
Nilotinib
Davies, S.L., Bolos, J., Serradell, N., Bayes, M.

Sunitinib Malate (Sutent)

Sunitinib (Sutent)

Synhesis of Sunitinib

Pelitinib

Name	(2E)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-ethoxyquinolin-6-yl)-3-cyano-4-(dimethylamino)but-2-enamide
CAS	257933-82-7
Formula	C24H23ClFN5O2
MW	467.92
Synonim	EKB-569
Smile	Fc3ccc(Nc1c2cc(NC(=O)\C=C\CN(C)C)c(OCC)cc2ccc1C#N)cc3Cl
Logp
TPSA
URL
Cancer Treat Rev. 2009, 5(8), 685-691 Biological Activity of Pelitinib: Pelitinib (EKB-569) малая молекула ряда 3-цианохинолина с потенциальной противораковой активностью. Pelitinib связывается ковалентно с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) ErbB-1,-2 и -4, тем самым запрещает фосфорилирование рецептора и передачу сигналов, в результате происходит подавление пролиферации и апоптоза в опухолевых клетках. Pelitinib препятствует EFR-индуцированному фосфорилированию EGF-R и росту опухолей, которые  вызываются гиперэкспрессией EGF-R на животных моделях.
Pelitinib (EKB-569) series of small molecule 3-cyanoquinoline with potential anticancer activity. Binds covalently with Pelitinib retseptorfvb epidermal growth factor receptor (EGFR) ErbB-1, -2 and -4, thereby prevents receptor phosphorylation and signaling and resulting in the inhibition of proliferation and apoptosis in tumor cells. Pelitinib prevents EFR-induced phosphorylation of EGF-R and the growth of tumors that are caused by overexpression of EGF-R in animal models. Nature Reviews Cancer, 2010, vol 10, page 760-774

Quizartinib

Name	3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)-1-(5-(tert-Butyl)isoxazol-3-yl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl)phenyl)urea
CAS	950769-58-1 (free base)      1132827-21-4 (2HCl)
Formula	C29H32N6O4S
MW	560.7
Synonim	AC220, AC-010220
Smile	CC(C)(C)c6cc(NC(=O)Nc5ccc(c1cn4c(n1)sc3cc(OCCN2CCOCC2)ccc34)cc5)no6
Logp	5.879
TPSA	106.17
URL	http://www.ambitbio.com/quizartinib
Quizartinib is a small molecule with potential anticancer activity. Quizartinib is a selective inhibitor of class III receptor tyrosine kinases, including FMS-related tyrosine kinase 3 (FLT3/STK1), stem cell factor receptor (SCFR / KIT), colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R/FMS) and platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs .) Able to inhibition of ligand-independent cell proliferation and apoptosis. Mutations in FLT3 are the most frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia (AML) and occur in approximately 30% of cases of AML.
Quizartinib представляет собой малую молекулу с потенциальной противораковой активностью. Quizartinib является селективным ингибитором класса III рецепторов тирозин киназ, в том числе FMS-связанных тирозинкиназы 3 (FLT3/STK1), фактор стволовых клеток рецепторов (SCFR / KIT), колониестимулирующий фактор 1 рецепторов (CSF1R/FMS)  и тромбоцитарный рецепторов фактора роста (PDGFRs). Способен к торможению лиганд-независимой клеточной пролиферации и апоптоза. Мутации в FLT3 являются наиболее частыми генетическими изменениями в остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) и встречаются примерно в 30% случаев ОМЛ.

Synthesis of quizartinib

Синтез куизартиниба

US 7820657