Pelitinib

Name	(2E)-N-{4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamide
CAS
Formula	C24H23ClFN5O2
MW	467.9
Synonim	EKB-569
Smile	Fc1ccc(cc1Cl)Nc2c3cc(c(OCC)cc3ncc2C#N)NC(=O)/C=C/CN(C)C
Logp
TPSA
URL	Wyeth/Pfizer
J Med Chem 2003,46(1),49
Other References 培利替尼 Pelitinib 257933-82-7 马赛替尼 Masitinib 790299-79-5 达沙替尼 Dasatinib 302962-49-8 盐酸埃罗替尼 Erlotinib HCl 183319-69-9 吉非替尼 Gefitinib 184475-35-2 甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 220127-57-1 拉帕替尼 Lapatinib 231277-92-2 二甲苯磺酸拉帕替尼 Lapatinib ditosylate 388082-78-8 尼罗替尼 Nilotinib 641571-10-0 甲苯磺酸索拉替尼 Sorafenib Tosylate 475207-59-1 索拉替尼 Sorafenib 284461-73-0 苏尼替尼 Sunitinib base 557795-19-4 马来酸苏尼替尼 Sunitinib malate 341031-54-7 坦度替尼 Tandutinib 387867-13-2 阿西替尼 Axitinib 319460-85-0 泊舒替尼 Bosutinib 380843-75-4 卡奈替尼 Canertinib 267543-28-7 塞卡替尼 Saracatinib 379231-04-6 凡德他尼 Vandetanib 443913-73-3

Neratinib

Name	(2E)-N-[4-[[4-[(pyridin-2-yl)methoxy-3-chloro]phenylamino] -3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4(dimethylamino)but-2-enamide
CAS	698387-09-6
Formula	C30H29ClN6O3
MW	557.04
Synonim	HKI 272
Smile	CCOc1cc2ncc(C#N)c(Nc3ccc(OCc4ccccn4)c(Cl)c3)c2cc1NC(=O)/C=C/CN(C)C
Logp
TPSA
URL	http://www.pfizer.com/files/news/asco/neratinib_fact_sheet_2010.pdf
Neratinib - малая молекула класса 6,7-дизамещенных-4-anilinoquinoline-3-карбонитрила - ингибитор тирозинкиназы HER-2 с потенциальной противоопухолевой активностью. Neratinib связывается с рецептором HER-2 необратимо, снижая аутофосфорилирование в клетках, и направляя остаток цистеина в АТФ-связывающего кармана рецептора. Обработка раковых клеток с этим агентом приводит к торможению передачи сигнала клеточного цикла и в конечном счете уменьшает клеточную пролиферацию. Neratinib ингибирует рецептор EGFR киназы и распространение EGFR-зависимых клеток.
Neratinib - small molecule 6,7-disubstituted class of 4-anilinoquinoline-3-carbonitrile - inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase with potential antitumor activity. Neratinib binds to the receptor HER-2 irreversible, reducing autophosphorylation in cells and directing the cysteine ​​residue in the ATP-binding pocket of the receptor. Treatment of cancer cells with this agent leads to inhibition of signal transduction and cell cycle  ultimately reduces cell proliferation. Neratinib inhibit EGFR kinase receptor and distribution of EGFR-dependent cells.
Other Research on Chemical Intermediates, 2012, 09(22),6168 10.1007/s11164-012-0822-4 The Wittig–Horner reaction for the synthesis of neratinib Other References  Sequist L.V., Besse B., Lynch T.J. and all; Neratinib, an Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor: Results of a Phase II Trial in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer., J. Clin. Oncol., 2010, May 17.  PubMed PMID: 20479403. 2: Belani CP. The role of irreversible EGFR inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: overcoming resistance to reversible EGFR inhibitors. Review.  Cancer Invest. 2010, 28(4), 413-423. Review. PubMed PMID: 20307200.

Ruxolitinib

Drugs of the Future 2010, 35(6): 457-465

Tyrosine-Protein Kinase JAK1/2 Inhibitor

3(R)-3-Cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propanenitrile

C17H18N6

Mol wt: 306.369

CAS: 941678-49-5

Ruxolitinib (INCB-018424) is a selective tyrosine-protein kinase JAK1

and JAK2 inhibitor that acts by blocking the JAK/STAT pathway

Jakafi - первый ингибитор Янус-киназы
Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами US (FDA) разрешило применение лекарственного препарата Jakafi (руксолитиниб) для лечения миелофиброза.

Jakafi - это лекарственный препарат, имеющий орфанный статус, предназначен для лечения редкого заболевания - миелофиброз. Лекарственное средство представляет собой малую молекулу - ингибитор Янус-киназы. Эффективность и фармакологическая безопасность средства доказаны в ходе двух КИ с участием 528 пациентов. Большинство пациентов, принимавших Jakafi, показали сокращение селезенки на 35% по сравнению с другой терапией или плацебо, а также уменьшение симптомов на 50%: боли в мышцах и животе, зуда и других.

18.11.2011  

Jakavi® (ruxolitinib) Первый лекарственный препарат для лечения пациентов с миелофиброзом получил одобрение со стороны европейской комиссии

Уилмингтон, штат Делавэр -  Август 28, 2012 - Incyte Corporation сегодня объявил, что ее стратегический колаборатор - Novartis получил одобрение со стороны Европейской комиссии по Jakavi® (INC424, ruxolitinib), орадльный JAK-1 и ЯК-2 ингибитор, найденный Incyte, для лечение болезней, связанных с первичным миелофиброзом.

Incyte вступил в сотрудничество с Novartis в 2009 году. Novartis получил эксклюзивные права на развитие и потенциальную коммерциализацию ruxolitinib во всех позициях гематологии и онкологии за пределами Соединенных Штатов. Incyte сохранить эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию ruxolitinib в Соединенных Штатах, и получила одобрение от пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2011 года для ruxolitinib, которые продаются в США под торговой маркой Jakafi®. Jakafi® (ruxolitinib) одобрен в США для лечения пациентов с промежуточным и высоким риском миелофиброза, в том числе первичный миелофиброз.

5.11.2012

Icotinib

Name
CAS	610798-31-7
Formula	C22H21N3O4
MW
Synonim
Smile
Logp
TPSA
URL
Icotinib (BPI-2009H), a highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR TKI), in two EGFR-mutated lung cancer cell lines compared to A549, a cell line without EGFR mutations. Icotinib blocked EGFR-mediated intracellular tyrosine phosphorylation (IC50 = 45 nM) in the human epidermoid carcinoma A431 cell line and inhibits tumor cell proliferation.
Икотиниб (BPI-2009H), высокоселективный ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR ИТК), в двух линий EGFR-мутированного рака легких
Other References

Methods of preparing (Методы синтеза)

Silimitasertib

 

CX-4945 is a potent and selective inhibitor of CK2 to which Cylene owns all IP. As a small molecule with drug-like physicochemical properties and ease of synthesis, it has flexible routes and schedules of administration. Although designed for use as a combination agent, CX-4945 represents the first CK2 inhibitor to enter the clinic, therefore the Phase I setting was used to de-risk this new class of agent. A successful Phase I clinical trial demonstrated that it has favorable safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. CX-4945 hits the CK2 target and it modulated the expected pathways without displaying toxicity. The monitoring of circulating tumor cells demonstrated the ability of CX-4945 to kill tumor cells in patients which supports the observation that CX-4945 achieved clinical benefit as a single agent CK2 inhibitor, demonstrating stable disease and extended duration on treatment in a several patients. These findings positions CX-4945 for success in upcoming Phase II trials. The Phase II randomized drug combination trials are supported by compelling mechanistic rationales which guide selection of indications and shape trial designs. As such Cylene is initiating a trial with gemcitabine/carboplatin in ovarian cancer (DNA damage repair) and also initiating a trial with erlotinib in NSCLC (EGFR pathway).

Name:            

CAS No.:        

M.W.:          349.8

Formula:      C19H12ClN3O2 

Synonym:    CX-4,945  

Targets:       CK2 inhibitor   

URL:            http://www.cylenepharma.com/pipeline/ck2-program

SMILES:       O=C(O)c1ccc4c(c1)nc(Nc2cccc(Cl)c2)c3ccncc34

 

Ponatinib

M.Wt: 532.56
Formula: C₂₉H₂₇F₃N₆O
CAS No.: 943319-70-8

AP24534 is a novel potent, orally available small molecule multitargeted kinase inhibitor with IC50 of 0.37, 2, 1.5, 2.2, 1.1, 1 and 0.24 nM for native pan-BCR-ABL, mutated form, VEGFR2, FGFR1, PDGFRα, mutant FLT3 phosphorylation and LYN.
It potently inhibited other clinically important ABL kinase domain mutants with IC50 from 0.30 to 0.44 nM and inhibited SRC with an IC50 of 5.4 nM. It inhibits the proliferation of mutant FLT3-positive cells with an IC50 of 13 nM and that inhibits mutant FLT3 phosphorylation with an IC50 of 1 nM and the proliferation of BCR-ABL1 T315I-positive Ba/F3 cells with an IC50 of 8 nM. It inhibited all tested BCR-ABL mutants with low nM IC50s in cellular and biochemical assays, suppressed BCR-ABL(T315I)-driven tumor growth in mice, and completely abrogated resistance in cell-based mutagenesis screens. AP24534 is used for treatment of CML. It did not inhibit Aurora kinase family members, nor did it inhibit insulin receptor or cyclin-dependent kinase 2 (CDK2)/Cyclin E (IC50 > 1000-fold relative to native ABL. 

1.       Discovery of 5-(arenethynyl) hetero-monocyclic derivatives as potent inhibitors of BCR–ABL including the T315I gatekeeper mutant
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume 21, Issue 12, Pages 3743-3748
 

J. Med. Chem. 2010, 53(12), 4701–4719

ARIAD начинает клинические испытания препарата Иклусиг

Американская фармакомпания "ARIAD Pharmaceuticals" объявила о старте клинических испытаний II Фазы препарата Иклусиг/понатиниб (Iclusig/ponatinib) у пациентов с метастатическими и/или нерезектабельными гастроинтестинальными стромальными опухолями (gastrointestinal stromal tumors, GIST). КИ оценивает эффективность/безопасность препарата у пациентов с GIST, которым не помогла терапия ингибитором тирозинкиназы, сообщает medpharmconnect.com.

Клиническое испытание второй фазыявляется открытым, многоцентровым исследованием, разработанным для изучения эффективности и безопасности Понатиниба у больных с GIST, которым не помогла первичная терапия ингибитором тирозинкиназы (например, глевеком). Пациенты, принимающие участие в исследованиях, будут разделены на две группы. Те пациенты, в опухолях которых наблюдаются мутации в экзоне 11 онкогена KIT, войдут в группу A, а те, кто имеют другие активные мутации, войдут в группу B. 

 

13 июня 2013

Ponatinib (торговая марка Iclusig, ранее AP24534 ) утвержден  FDA в качестве лекарственного препарата для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ ) с пололожительным Ph. Это мультитаргетный обладает возможностями воздействия на мутацию T315I , устойчивую к текущей терапии, иматинибом.

7 февраля 2014

Synthesis of Danusertib

M.Wt: 474.55
Formula: C₂₆H₃₀N₆O₃
CAS No.: 827318-97-8

PHA-739358 (Danusertib) is a pyrrolopyrazole and small molecule Aurora kinases and Bcr-Abl kinase inhibitor with IC50 of 13, 79, and 61 nM for Aurora A, B, and C, respectively.
High activity was also observed against kinases known to be mutated or over expressed in different cancers such as Ret, Trk-A, and Abl (∼2-fold higher IC50 compared with Aurora A). Cross-reactivity with FGFR-1 was seen at a 4-fold higher IC50 compared with Aurora A. However, in another study, its specificity was tested in vitro against a broad panel of kinases representative of different kinase families. It was shown to be a potent inhibitor of all three Aurora kinases with IC50s of 27, 135, and 120 nM for Aurora A, B, and C, respectively.

Cortes-Franco J, Dombret H, Schafhausen P, et al. Danusertib hydrochloride (PHA-739358), a multi-kinase aurora inhibitior, elicits clinical benefit in advanced chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009,114, 356.

Linifanib

Name		Linifanib
Synonyms		N-[4-(3-Amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea; ABT 869

BT-869 is an TP-competitive, multi-targeted RTK inhibitor that is completely effective against all members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet derived growth factor (PDGF) receptor families (e.g., KDR, Flt1, Flt3, Flt4, CSF-1R, and KIT) demonstrating IC50 values ranging from 4-190 nM.1 ABT-869 shows little activity against unrelated RTKs, cytoplasmic tyrosine kinases, or Ser/Thr kinases (IC50s > 1 μM. ABT-869 inhibits proliferation in MV-4-11 and MOLM-13 cells (acute myeloid leukemia cell lines harboring RTK mutations; IC50s = 4 and 6 nM, respectively), inducing apoptosis as evidenced by an increased sub-G0/G1 phase cell population, caspase activation, and PARP cleavage.

Линифаниб (ABT-869) - новый ингибитор ингибитор тирозин киназ - васкулярно-эндотелиальный фактор роста(VEGF) и тромбоцитарный фактора роста (PDGF), PDGF рецептора бета-(β-PDGFR), КДР, и колониестимулирующий фактора 1-рецепторов (CSF-1R), с IC50 0.2, 2, 4 и 7 нмоль для эндотелиальных клетках человека соответственно.

Name        1-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
CAS          606143-52-6
Molecular Formula       C₂₁H₁₈FN₅O
WM               375.40

Masitinib

Name	N-{4-methyl-3-[4-(pyridine-3-yl)thiazol]aminophenyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide
CAS
Formula	C28H30N6OS
MW	498.65
Synonim	AB1010
Smile	CN1CCN(CC1)Cc2ccc(cc2)C(=O)Nc5cc(Nc3nc(cs3)
Logp
TPSA
URL	http://www.ab-science.com/
Masitinib is a tyrosine kinase, c-Kit, PDGFR, FGFR3, the FAK pathway inhibitor with IC50 of 150 ± 80, 200 ± 40 nM for KIT tyrosine phosphorylation and the recombinant human wild-type KIT.
Французская фармкомпания AB Сайенс (AB Science SA), специализирующаяся на исследовании, разработке и коммерциализации различных ингибиторов протеинкиназ, заявила о том, что ЕМА (Европейское агентство по лекарственным препаратам) приняло заявку на регистрацию препарата маситиниб (masitinib). Лекарственный препарат предназначен для лечения больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта, которые имеют резистентентность к ЛС Гливек/Gleevec (иматиниб (/imatinib). Досье для регистрации маситиниба основано на результатах КИ II Фазы, в котором кандидат в ЛС увеличил выживаемость больных с Гливек-резистентными стромальными опухолями ЖКТ в сравнении с препаратом Сутент/Sutent (сунитиниб/ sunitinib) фармгиганта Пфайзер (Pfizer), являющимся в настоящий момент основным ЛС второй линии терапии злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Для участия в этом КИ были отобраны 44 пациента с неоперабельными, метастатическими стромальными или местно-распространенными опухолями ЖКТ, у которых болезнь прогрессировала на фоне приема Гливека (400–800 мг/день). Во время КИ до прогрессирования опухоли они получали или маситиниб в дозе 12 мг/кг в день (23 пациента), или сунитиниб с дозой в 50 мг/кг (21 пациент). В среднем после последующего врачебного наблюдения в течение 17 месяцев медиана общей выживаемости у пациентов, получавших маситиниб, не была достигнута в сравнении с 16 месяцами для сунитиниба (Отношение рисков: 0,27 – 95% CI [0,09; 0,78]). Показатели общей выживаемости после 6, 12 и 18 месяцев составили, соответственно, 95,7%, 81,9%, и 81,9% у пациентов, которые получали маситиниб, в сравнении с 76,2%, 57,1%, и 42,3% у тех, кто получал сунитиниб. Маситиниб хорошо переносился больными, при этом у 17% пациентов были отмечены негематологические побочные явления III степени, в то время как, в группе сунитиниба, этот показатель около 62%. В КИ у больных не было отмечено серьезных побочных явлений, связанных с приемом маситиниба, тогда как у принимавших сунитиниб они были установлены у 19% пациентов. 29.10.2012
Synthesis of Masitinib                     PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS WO2008098949 Masitinib является тирозин-киназным ингибитором и используется в лечении тучных опухолей у животных, в частности собак. С момента своего появления в ноябре 2008 года распространяется под коммерческим названием Masivet, который был доступен в Европе, начиная со второй половины 2009 года. В США распространяется под названием Kinavet и доступен для ветеринаров с 2011 года. Masitinib изучается для лечения нескольких человеческих заболеваний, включая рак. В Европе получен статус лекарства для орфанных заболеваний. 28 февраля 2013 года Other References http://gisttrials.fmgateway.com/iLRG/details.php?Trial=266

Afanitib

An orally bioavailable dual receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor with potential antineoplastic activity. Afatinib irreversibly binds to and inhibits human epidermal growth factor receptors 1 and 2 (EGFR-1; HER2), which may result in the inhibition of tumor growth and angiogenesis. EGFR/HER2 are RTKs that belong to the EGFR superfamily; both play major roles in tumor cell proliferation and tumor vascularization and are overexpressed in many cancer cell types

Афатиниб является необратимым блокатором семейства киназ ErbB и тормозит трансдукцию всех рецепторов киназ из ErbB-семейства, которые, как известно, играют важнейшую роль в развитии наиболее распространенных видов рака, связанных с высокой смертностью (рак легких, молочной железы, головы и шеи).

Name:             6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]quinazoline

M.W.:              358.35

Formula:         C₁₈H₁₆F₂N₄O₂

Synonym:       BIBW 2992   

Targets:          EGFR/HER2

SMILES:        Fc1ccc(cc1Cl)Nc4ncnc3cc(OC2CCOC2)c(N)cc34

URL:               http://www.boehringer-ingelheim.com/
Drug Name                                                          GILOTRIF
FDA Application No.                                            (NDA) 201292
Active Ingredient                                                  AFATINIB DIMALEATE
Company                                                              BOEHRINGER INGELHEIM
Original Approval or Tentative Approval Date     July 12, 2013 
 

"Новый необратимый ингибитор тирозинкиназы Афатиниб демонстрирует свою противоопухолевую активность у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста"
 

Synthesis of Dasatinib

J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661

Синтез дазатиниба (спрайсел, БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ)

ARKIVOC 2010 (vi) 32-38

"A new and efficient preparation of 2-aminothiazole-5-carbamides: applications to the synthesis of the anti-cancer drug dasatinib"

Bang-Chi Chen, Rulin Zhao, Bei Wang, Roberto Droghini, Jean Lajeunesse,Pierre Sirard, Masaki Endo, Balu Balasubramanian, and Joel C. Barrisha